手性药物与生物转化(图文)

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论文导读:手性是自然界的普遍特征。在自然状态下,手性药物的曲种或多种构型虽然化学组成一样,但它们各自的毒性、生理活性和药理作用往往存在着差别。这种不对称性赋予生物大分子受体、酶、血浆蛋白及组织蛋白,通过一定的信息去识别不同的对映性,与之契合者,才能发生相互作用,从而产生生理活性。研究表明,不同的对映体在人体内的药理,代谢过程,毒性和疗效存在着显著差异,大致有以下六个类别。
关键词:手性,手性药物,对映体,药理活性,生物转化,酶
 

当前,手性药物的不断增加改变着化学药物的构成,成为制药工业的新宠儿。人们对于效果更好、毒副作用更小的药品和新化学实体的需求,推动着手性技术的发展,手性药物大量增长的时代已经到来。手性药物中,单一对映体的药物在世界市场上每年仍以20%的速度增长,据专家预测,今年单一对应体制剂销售额将突破2000亿美元大关[1],手性药物制剂发展潜力巨大。

1 手性

手性是自然界的普遍特征。构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一模一样,但其空间结构完全不同,他们构成了实物和镜像的关系,也可比喻成左右手的关系,所以叫做手性分子。

2 手性药物

手性药物是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系而又不能重合的一对药物结构称为对映体,对映体各有不同的旋光方向:左旋、右旋、外消旋,分别用(-)、(+)、(±)符号表示。药物分子的手性标记通常采用R/S序列标记法[2]。过去多数化学药品是由等量的左旋(S型)和右旋(R型)两种对映体组成的外消旋体,只含有单一对映体即光学纯度较高的药物,与外消旋药物相比,具有疗效好、副作用小等特点。

2.1 手性药物的作用机制

在自然状态下,手性药物的曲种或多种构型虽然化学组成一样,但它们各自的毒性、生理活性和药理作用往往存在着差别。产生这种差别的主要原因是:生命机体本身就是由具有高度不对称性的生物大分子组成。这种不对称性赋予生物大分子受体、酶、血浆蛋白及组织蛋白,通过一定的信息去识别不同的对映性,与之契合者,才能发生相互作用,从而产生生理活性。

2.2 手性药物的药理活性

药品质量与人们的生命健康休戚相关,在已知的手性药物中只有20%以纯对映体出售,而消旋体约占80%,给患者健康带来威胁。上世纪50年代中期,欧洲和日本的孕妇服用外消旋的“反应停”而引起成千上万个婴儿畸形,造成这悲剧的罪魁祸首正是“反应停”中的S-异构体,而R-异构体有良好的镇静作用[3]。有的国家药政部门已对单一对映体作为药物的开发研究、专利申请和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。1992年,美国食品药品管理局(FDA)对具有手性分子的药物提出了指导原则。免费论文参考网。要求所有在美国上市的消旋体类新药,生产者均需提供报告,说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。欧共体国家及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规[4]。

研究表明,不同的对映体在人体内的药理,代谢过程,毒性和疗效存在着显著差异,大致有以下六个类别。免费论文参考网。

2.2.1 两种对映体的药理活性可相互协同,具有互补作用。对映体药物的药理活性互补,联合应用可起到很好的疗效。如利尿药茚达立酮主要是其右旋体发挥作用。但该药有滞留尿酸的不良反应,而其左旋体却可促进尿酸排泄,两者合用有利,其最佳配比为(+):(-) =4:1或8:1[5]。

2.2.2 对映体活性不同,可开发成2个药物。例如丙氧芬,右旋体(2S,3R)-异构体是止痛剂,而左旋体(2R,3S)-异构体是镇咳药[6]。

2.2.3 两种对映体一种有治疗药理活性,另一种产生毒副作用。氯胺酮的麻醉作用主要取决于S-(+)体,R-(-)体却可致术后心理失调等精神症状[7]。

2.2.4 对映体具有相反的活性。长效钙拮抗剂尼古地平右旋体为钾通道启开剂,左旋体却为钾通道阻滞剂[8]。

2.2.5 一个对映体具有显著的活性但其对映体活性很低或无活性。例如(S)-布洛芬比其(R)-异构体要强28倍;R-氯霉素有很强的抗菌作用,而S-氯霉素则无此疗效[9]。

2.2.6 两种对映体有等同或相类似的药理活性,但作用强度有差异。β-肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔的左、右旋体之间的作用差别很大:其S体是R体的100倍[10]。

3 手性药物的生物转化

当前,制备手性药物的方法主要有三种。①物理法:主要有选择吸附拆分法和结晶法。②化学法:主要有化学拆分、不对称合成和色谱分离。③生物催化法:是指利用生物催化剂(酶或产酶细胞)进行外消旋体拆分或手性化合物的不对称合成和转化的方法。

由于生物催化法具有优于化学方法的许多优点(如:反应条件温和,产物简单,选择性强,副反应少,产率高,产品光学纯度高,无污染,能完成化学方法无法完成的反应等),所以,越来越被大型制药厂看好并使用。当前,生物催化已涉及羟基化、环氧化、脱氢等氧化还原反应,水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各种化学反应。

3.1 天然产物提取法

这是一种最直接、最原始的获得手性物的方法。由于是从天然物(如生物体内)中分离提取,所以受生物资源和手性物含量的限制,此法难以满足人类对某些有价值的手性物日益增长的需求[11]。

3.2 酶拆分外消旋体法

该法是利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分,以获得纯的光学活性物质。具有催化效率高,专一性强,产品光学纯度高的特点。药理研究表明,对治疗艾滋病的抗病毒药carbovir,(-)-carbovir抗病毒活性较高,获得该对映体的方法是用腺苷脱氨酶(Adenosine deaminase,ADA)催化diaminocarbovir选择性水解[12]。

3.3 酶法不对称合成

它是将具有氧化或还原作用的酶及相关微生物作为手性合成催化剂,催化前手性底物,从而构建药物的手性中心的反应。该法反应条件温和,具有高选择性,高效率,速度快,无毒性和环境污染,与化学催化剂相比具有高度的底物、区域和立体特异性。它是手性药物合成方法研究的热点,常用反应有氧化反应、还原反应等。

氧化反应:将分子内的非活泼的碳氢键立体选择性氧化,产生特定构型的羟基化合物的化学反应。例如:制备(S)-型卡托普利,就是先利用皱落假丝酵母将异丁酸立体选择性氧化为(R)-α-甲基-β-羟基丙酸,再与L-脯氨酸缩合,最后经过巯基化得到,合成路线如下[13]:

还原反应:是将分子中的酮基或碳碳双键立体性地还原产生特定构型化合物的反应。例如:2S-(-)-4-氨基-2-羟基丁酸(S-AHBA)是半合成糖苷类抗生素丁氨卡那酶素的结构单元,也是神经递质4-氨基丁酸最强的抑制剂,可由2个酵母菌还原前手性酮合成[14]。

3.4 微生物法

此法是将微生物和动物细胞作为酶源,在供给一定能量和辅因子作用下,利用细胞的多酶系统和代谢途径获得手性化合物。免费论文参考网。与酶催化相比,微生物法成本较低,工序简单,副产物较少,在抗生素、维生素、甾体、氨基酸、芳基丙酸、前列腺素等药物合成中均有应用,近年来已成为热点。

例如:合成VC的过程中就需要使用黑醋酸菌使D-山梨醇转化为L-山梨醇,该步如使用化学合成就很难实现。其合成路线如下[13]:

4 结束语

手性药物不仅具有技术含量高、疗效好、副作用小的优点,而且与创制新药相比,开发手性药物相对要风险小,周期短,耗资少,成果大,不仅具有重大的科学价值,同时也蕴藏着巨大的经济效益。目前,我国面临入世后的激烈竞争,如何发展有自主知识产权的手性药物及合成方法,已成为化学、生物学、医学和药学等学科急待攻克的热点问题。专家[15]对我国手性药物的研发提出了四点建议:一是加强单一异构体的合成技术开发;二是开发具有自主知识产权的新药;三是重视手性分析设备特别是手性柱的开发应用;四是加强与制剂、生物学等学科的合作交流。研究人员在选择手性药物产品开发课题前,应加强交流,优势互补联合攻关,避免重复投入。


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