浅谈近年艾滋病的研究进展

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论文导读:艾滋病的学名为“获得性免疫缺陷综合征”(Ac2quired Immune Deficiency Syndrome ,AIDS),是1981 年美国首先发现的一种由病毒引起的致死性传染病,其病原为人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus ,HIV )。虽然上述途径的感染率极低,但它们确实增多了HIV的传播途径。
关键词:艾滋病,传播途径,药物治疗,抗HIV物质
艾滋病的学名为“获得性免疫缺陷综合征”(Ac2quired Immune Deficiency Syndrome ,AIDS),是1981 年美国首先发现的一种由病毒引起的致死性传染病,其病原为人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus ,HIV )。艾滋病在这些年来是科研热点中的热点。近年来,艾滋病的研究有了新的进展。
1.HIV的传播途径
HIV的传播不外乎三种:经血源性因素传播、经性接触传播、母婴垂直传播。但韦光海 【1】 还提出了另外三种传播途径:
1.种子传播:指的是男性HIV 感染者传播给子代。
2.家庭聚集性传播:有一些研究表明,AIDS 患者家庭成员抗HIV 阳性率明显高于普通人群,但家庭聚集性传播HIV 的机制目前尚不明了。
3.经皮肤和黏膜的途径传播:皮肤黏膜意外暴露接触HIV 阳性血液、体液或污染的材料、器械等情况下感染的可能性很低,但决不是没有。有报道经皮肤黏膜的暴露传播HIV 的危险性为0. 01 % 。
虽然上述途径的感染率极低,但它们确实增多了HIV的传播途径。这是由于科学家以前没有对HIV传播途径研究到位,还是另有原因?比如,HIV病毒经过这么多年的“进化”,变异出新的种类,使其存活时间延长,存活适应性增加等原因。HIV传播途径的扩大,给人们预防和治疗带来了麻烦。
2.抑制HIV病毒的药物更新
2.1现有药物及其存在问题
目前,世界上对艾滋病治疗的药物中,逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂 【2】 是以此为靶位的代表性药物。迄今美国FDA已批准上市20 种抗HIV 药物,其中19 种均属于逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。
逆转录酶抑制剂能有效的抑制病毒的复制, 是临床最早应用的抗艾滋病药物, 可分为核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂两类。它能有效地缓解症状, 对治疗A IDS 有一定的效果, 但仍存在很多问题, 尤其是药物的毒副作用,比如会严重影响造血细胞功能, 损伤骨髓细胞, 甚至引起中枢神经系统的毒性反应、过敏反应及存在耐药性问题。
蛋白酶抑制剂通过对HIV -1 蛋白酶的活性抑制,会产生无感染能力的未成熟的子代病毒, 从而阻止病毒的进一步感染。然而单用蛋白酶抑制剂虽然能够抑制HIV 复制, 但长期单独应用蛋白酶抑制剂不能彻底消灭体内的病毒, 也不能阻止体内耐药病毒的出现。论文发表。
蛋白酶抑制剂常与逆转录酶抑制剂联合应用, 即所谓“鸡尾酒疗法”。蛋白酶抑制剂口服后的生物利用度低, 长期用药产生的毒副反应明显, 而且不少HIV 已产生了对蛋白酶抑制剂的耐药性。因此, 新的蛋白酶抑制剂有待进一步开发。
2.2 近年研发热点及药物
如果联合应用上述药物虽可延缓病情发展,但不良反应强、价格昂贵,且已出现耐药菌株。因此开发高效、安全、价廉的抗HIV 药物迫在眉睫 【3】 。HIV 是单股RNA 病毒,分为HIV-1 和HIV-2 两种。多数国家的HIV 感染是由HIV-1 引起的,故目前的研究主要针对HIV-1 开展。HIV-1侵入细胞为两种糖蛋白(gp120 和gp41)和两种细胞受体(CD4 和CXCR4 或CCR5)介导的多步过程,是理想的治疗靶位,近年成为研发热点。整合酶抑制剂与融合酶抑制剂等即是作用于HIV新靶位的化合物。
2.2.1 整合酶抑制剂
HIV 整合酶是病毒复制需要的第三种组成型病毒立体结构酶,它不受目前化疗药使用所产生的耐药性的影响, 对目前的耐药变异株仍有作用; 其次在人类细胞中没有整合酶的类似物,因此是艾滋病化疗中一个引人注目的靶位。以前由于缺乏对病毒整合分子机制的了解,阻止了小分子整合酶抑制剂的开发。2005年整合酶酶学的进展提出需要抑制整合酶的链转移功能以获得显著的抗病毒活性。
2.2.2融合酶抑制剂
HIV-1 外壳糖蛋白gp 120 和细胞表面的CD4 受体结合是HIV 感染的第一步。因此, 抑制HIV 与CD4 细胞结合是控制HIV 感染的重要环节之一。美国FDA 2003203213 批准上市了第一种HIV 融合抑制剂,与现已上市的抗HIV 药物不同,它的作用机制主要是抑制病毒进入人体的免疫细胞,从而防止HIV 感染者的免疫系统受到病毒破坏。
2.2.3 其它
除上述药物抗HIV以外,还有几种较常用的辅助治疗药物,如白细胞介素2( IL-2) 和干扰素( IFN).其中,IL-2目前主要用于HIV-1感染病人治疗CD4+T淋巴细胞减少症。实验证明,它不仅可以直接作用于外周CD4+T淋巴细胞,还可以刺激胸腺释放CD4+T胸腺细胞 【7】 。它们和抗HIV 药物联用可以提高病人机体的免疫能力,还可以降低HIV 的携载量,使CD4+T细胞数上升。
HIV 感染的扩散仍在继续,没有消除的迹象。到2005年9月,对北美地区新感染者分析显示,对药物耐药的表型HIV的扩散已增加到新感染者的12.4%。基因型分析显示这一状况更糟,22.7%的新感染者在逆转录酶和蛋白酶基因上有一个或更多的突变。论文发表。需要继续开发对付这些HIV耐药菌株的新药。值得庆幸的是,为满足这一需要而设计的新药在临床上已显示出疗效。
2.3抗HIV药物的新剂型 【4】
多数抗HIV 药物都具有毒性大、体内半衰期短等缺点,要解决这些问题,一方面可以对药物的结构进行改造,另一方面还可以通过选择适当的剂型加以改善。主要有以下剂型: 口服和静脉给药,经皮给药,经鼻给药,直肠给药等。
3.疫苗的开发
控制艾滋病的最好方法就是开发有效的预防性疫苗。研究表明,艾滋病病毒感染能够预防或通过接种得以控制,但保护性抗HIV 疫苗必须满足: ①候选疫苗必须安全; ②能诱导抗原初分离物的持续交叉中和抗体,有效抗clade 内和clade 间的变异; ③诱导持续性CTL 反应,诱导CD8 细胞因子; ④诱导黏膜免疫; ⑤有区别疫苗与被感染物的标记物。目前已经开发出的疫苗主要有ALVAC2HIV 疫苗、gp120 疫苗、DNA2HIV 疫苗和HIV 活疫苗等 【4】 。
4.具有研究前景的抗HIV相关物质
4.1MiRNA的研究
MicroRNA(miRNA)是一类可负性调控基因表达的长度约为2 2 个碱基左右非蛋白编码的R N A 家族,主要功能是调节生物体内与机体生长、发育、疾病发生发展过程有关的基因的表达调控 【5】 。近年研究发现,miRNA 与产生艾滋病的人类免疫缺陷病毒(HIV)有着紧密联系。论文发表。最新研究中发现miRNA产生过程可与HIV生活周期以及肿瘤的抑制相关联。负责对miRNA 进行加工的3 个蛋白中有2 个就是早期负责制造miRNA的蛋白,而发现的第3 个蛋白也不是未知的蛋白,而是早已引起科学家注意的蛋白—— TRBP(TAR RNA-binding protein),它是在研究HIV 转录时第1 次被发现,同时它也被确定是一个肿瘤抑制蛋白。TRBP的发现表明RNA干涉可能在HIV复制时起到关键作用。但是具体如何关联,目前科学家还没有得出结论 【8】 。
4.2金针菇中的功能性蛋白
孙宇峰等人 【6】 在金针菇中发现了一些功能性蛋白。其中,核糖体失活蛋白(Robosome inactitating proteins, RIP)除了具有抗肿瘤、抗虫、抗真菌的作用以外,也具有抗HIV 的活性。目前已从金针菇中分离纯化到4种RIP。其中,Velutin在抗HIV方面功效突出。Velutin 具有N-糖苷酶和β-glu葡萄糖苷酸酶活性,分子量为13.8,可抑制HIV的反转录酶的活性,经琥酰化后,其抑制HIV的活性显著增加。
5.结论:
艾滋病之所以是人类的不治之症,在于HIV病毒的耐药性强,突变率高,使得人们不得不时刻开发新药来对付突变菌株。一旦人类跟不上突变的节奏,HIV将更加猖狂,后果不堪设想。所以,加紧对抑制HIV药物的开发,刻不容缓。

参考文献:
【1】韦光海.人类免疫缺陷病毒传播研究概况[J].中国医学文摘-皮肤科学2006年8月第23卷第4期:271-273【2】高锦杰,李春艳,张建军,田斌.艾滋病的药物治疗[M].中国误诊学杂志2006 年2 月第6 卷第4 期: 623-624
【3】吕春雷,阮丽军,陈代杰,朱宝泉.HIV侵入抑制剂的研究进展[J].中国医药工业杂志2005, 36(11):712-715
【4】 张玲玲,邓意辉,雷杰杰,吴红兵,陶昱斐,沈琳,石莉.抗人类免疫缺陷病毒药物及其新剂型的研究进展[J]. 中国药学杂志2006 年9 月第41 卷第17 期:1285-1289
【5】夏洪平,马跃东.microRNA—前景光明的药物开发新靶点[J].食品与药品 2006 年第8 卷第09A 期:19-21
【6】孙宇峰,沙长青,于德水,奚新伟,杨志兴.金针菇功能性蛋白的研究进展[J]. 微生物学杂志 2006年7月第26卷第4期: 50-54
【7】 Foussat A, Bouchet-delbosL, Corderc J, et al. Effects of exogenous IL-2 administration on thehomeostasis of CD4+ T lymphocytes[J].J clin immunol, 2004,24(5):503-514
【8】Chendrimada T P,Gregory R I,Kumaraswamy E,et al.TRBP recruits theDicer complex to Ago2 for microRNA processing and genesilencing[J].Nature,2005,436(7051):740—744.
 

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